解锁武器主要通过多种途径实现，这些途径与游戏进程、探索和营地关系紧密相连。最基础的方式是推进主线剧情，完成某些关键任务后，系统会直接奖励性能不错的枪支或近战武器。游戏世界中的探索也至关重要，玩家可以在废弃的房屋、荒废的营地角落或其他幸存者留下的临时窝点翻找，有几率发现各种武器。清理敌对的流浪者营地或被感染者占据的据点后，也能搜刮到敌人留下的装备。
稳定且核心的武器解锁方式是通过各个幸存者营地的武器商店购买。游戏中的第一个可购买武器的营地是贝纳普区域的温泉营地，而初始的柯普兰营地并不出售武器。解锁商店里的武器有两个关键前提：一是需要提升你在该营地的信任等级，二是需要花费该营地独有的营地信用点。提升信任等级主要通过完成营地委托的任务、提交狩猎获得的战利品、清理感染区、埋伏营地以及救助生还者等活动来实现。信任等级越高，商店中解锁的可购买武器就越多、越高级。
除了购买，游戏内还存在需要达成特定条件才能解锁的武器。一部分强力武器与游戏进度绑定，例如被誉为清尸潮利器的MG55机枪，需要玩家将清理暴走潮的总体进度推到60%才能解锁。而一些顶级武器如BND-150 ，则是通关后在新游戏+模式中的奖励，玩家可以在新游戏+的初始安全屋武器柜里直接拿到。游戏中还设有一些独特的隐藏武器，其解锁方式较为特殊。最典型的是NERO电击器，它需要玩家在地图各处的NERO检查站或研究区收集总共18个IPCA科技碎片。这些碎片通常附着在白色研究员的尸体上，部分地点需要驾驶机车飞越障碍才能到达。收集齐所有碎片后，便可在制作菜单中解锁这把武器。
另一种有效的武器补充途径是积极参与游戏世界中的动态 和各类挑战。路上随机发生的救援幸存者、帮助营地防守等动态 ，成功完成后有时会直接奖励武器。完成散布在地图上的支线任务和特定挑战，也是获取稀有或特定武器的有效方法。这些途径为玩家提供了除主线推进和营地交易之外的额外选择。需从敌人手中掉落或场景中拾取的武器，玩家只有暂时使用权，无法永久解锁并存入武器柜。当拾取另一把武器时，手中的武器会自动丢弃。只有通过剧情固定获得、营地商店购买或达成特殊条件解锁的武器，才会被永久添加到武器柜中，供玩家随时选用。
